专栏 | 关于质量源于设计（QbD），您需要避开的4个误区

作者：赵建（博腾药业制剂研发副总裁）

质量源于设计（QbD）是一种科学的、基于风险的方法，它通过将药品质量和客户需求设计入药品中，在处方/工艺开发、中试/工艺放大、技术转移、注册/验证批次生产、商业化生产和生命周期管理过程中对生产工艺和药品变异性的关键来源持续进行识别、评价和理解，仅通过生产工艺控制即可对药品质量加以控制，并可交付具有良好工艺能力的药品，确报其安全和疗效。

采用QbD方法开发制剂的大致流程如下所示。

1. QTPP：确定药品目标产品质量概况（QTPP）
2. iCQAs和CQAs：确定与药品安全性、有效性和质量密切相关的属性，即关键质量属性(iCQAs，CQAs)
3. 技术风险评价（TRA）：在处方确定的基础上系统考察处方因素和关键工艺参数（CPP）对iCQAs和CQAs的影响，对可能影响iCQAs和CQAs的处方和工艺因素进行技术风险评价
4. 设计空间/控制策略：建立小试、中试、商业化生产批量条件下的设计空间，结合GMP人、机、物、法、环、测要素确定并执行适宜的控制策略，确保开发出的处方、工艺和分析方法具有足够稳健性，并被转移至生产质量系统，能够连续生产出具有良好工艺能力的药品

本文汇总了笔者在过去多年实践中积累了有关QbD的经验心得，其素材来源于：

• 在大型跨国制药公司和CDMO平台应用QbD的理念、工具和方法开展研发和生产项目所积累的超过20个的成功QbD案例
• 在制剂CDMO平台建立基于QbD的研发质量系统、内训系统和知识管理系统的心得
• 多年来与制药业内大咖的深入交流，以及研发、注册、临床、分析、生产、质量等行业同仁对QbD相关话题的探讨
• 遇到的一些问题、失败案例，如被药监部门发补或拒绝、无法放大或工艺验证失败、工艺放大/生产过程中的浪费等

本文内容涉及药品研发、技术转移、工艺放大、注册/验证批次、注册申报、商业化生产、生命周期管理、质量管理等方方面面，主要围绕对QbD的常见误区和陷阱展开。因此只要你是制药领域相关从业人员，希望自己能够深入了解QbD的理念和概念、优化你看待和思考问题的方式，建议你能花十分钟时间阅读本文。

第1个误区：QbD仅仅是研发的事儿，仅仅停留在研发阶段

QbD强调药品生命周期的概念，即在药品研发、技术转移、商业化生产、上市后生命周期管理过程中生产工艺、TRA、控制策略、分析方法、质量标准、知识管理和积累是动态变化的，需要根据在不同阶段积累的知识持续进行优化，最终目的是最大程度降低药品的批内和批间变异性，不断提高药品质量。

QbD强调对产品（product）和工艺（process）的理解，在研发阶段需要考察处方因素和关键工艺参数（CPPs）对iCQAs和CQAs的影响，在小试批量条件下建立设计空间和控制策略，而在工艺放大、注册/验证批时需要在中试和商业化批量条件下评估、检验设计空间和控制策略，此时除了工艺参数的放大和优化外还需要将GMP人、机、物、法、环、测要素考虑进来。

在分析方法开发、转移、验证过程中，主要通过方法耐用性研究中的DoE以及中间精密度研究中的测量系统分析（MSA）开发出分析设计空间或方法可操作设计区域（MODR）。

对于TRA，在处方和小试工艺开发阶段主要完成QbD TRA，而在工艺放大/技术转移以及注册/验证批次生产过程中分别完成第1次和第2次Operational TRA，后者需要涉及研发、GMP技术支持、生产、QA、QC、供应链等部门。

综上所述，QbD贯穿于从研发到生产以及生命周期的全过程，涉及处方前、处方研究和工艺开发、制剂分析、生产、技术支持、QA、QC等相关部门，因此QbD的应用不应是某个部门的事情，而应该是上升到公司管理层的高度通过体系等约定下来，具有一定的强制性。

第2个误区：没有任何前提条件即可充分践行QbD

以下现象在制剂开发过程中可能是见怪不怪的：

• 项目组在缺乏相关剂型/技术平台专业知识、先验知识、相关CMC经验的前提下即开展项目，甚至毫无实战经验人员即上手做项目
• 管理层对QbD的理解一知半解，无法有效支持
• 研发阶段在未经过充分技术风险评价的条件下即开展DOE研究，导致模型失拟，结果对后续工作引入歧途
• 缺乏能够设计试验和开展复杂统计学分析的统计学相关人才
• 各部门对QbD的理念、工具和方法没有充分了解，在研发和技术转移/工艺放大/注册验证阶段生成的大量样品得不到制剂分析和QC的支持
• 不具备开展QbD的软硬件条件：如没有配备统计学软件，仪器设备不能准确记录输入参数

换一种说法，充分践行QbD是有前提条件的：

• 公司管理层接受QbD的理念，鼓励QbD工具和方法在项目中的应用，并为此提供相应的支持
• 研究人员接受过CMC和QbD的系统培训，项目组具有相关的项目经验和先验知识
• 制剂开发不同阶段生产的大量样品能够得到分析团队的充分支持

最好的做法是通过基于QbD的培训系统培养研发和生产质量人员的QbD意识和理念，通过在研发和生产项目中不断实践QbD的工具和方法不断加深研发和生产质量人员对QbD的理解，不断积累QbD的成功案例，建立相应的知识体系。

基于QbD的内训系统包括QbD和CMC部分，如下图所示。

第3个误区：QbD等同于风险评价和DOE研究

大家在谈到应用QbD时用的比较多的是风险评价和DOE。QbD是基于风险的一种方法（risk based approach），而DOE是考察输入（处方变量和工艺参数）对输出（iCQAs和CQAs）的影响，从而确定设计空间的重要工具。但QbD不仅仅只是风险评价和DOE研究，其还涵盖以下几个方面：

• 数据驱动的决策方法：不仅意味着在做每项试验、每个批次中需要按照取样方案系统收集每个单元操作生成的代表性样品，相应检测IPCs、iCQAs和CQAs，对所得数据进行适宜的统计学分析和可视化；还意味着在研发和技术移交阶段评价批内和批间的变异性，最终找到合适的控制策略用于生产工艺稳定的药品。在此过程中强调所生成数据的质量和可靠性，避免garbage in，garbage out，反过来倒逼产品开发过程中的单元操作和检测标准化，最大程度降低操作变异性或不规范对最终结果的影响
• DOE研究是开发设计空间的其中一种方法，另外还有AI方法，如人工神经网络（ANN）、模式识别等方法，前提是数据质量有一定保证
• QbD是进行知识管理的有效工具：可将隐性知识显性化，显性知识结构化，结构知识可视化，持续积累组织、团队和个人的知识经验和技能。其涉及第1阶段标准技术/信息包（小试、中试工艺开发、QbD TRA、工艺放大）、第2阶段标准技术/信息包（技术转移、Operational TRA、注册/验证批次的生产）、第3阶段标准技术/信息包（前两阶段+生命周期管理中持续生成的知识和信息）

第4个误区：QbD延长制剂开发时间，增加开发成本

下表中汇总了采用QbD的方法可能延长的开发时间、增加的成本vs.具有的潜在收益。

通过以上比较，利弊得失，相信大家都会有清晰的判断。

博腾制剂研发团队将陆续推出系列文章，话题涉及处方/工艺风险评价、设计空间、控制策略、PAR研究、DOE等统计学工具、根本原因分析、分析QbD、检测系统分析（MSA）、QbD在仿制药开发中的应用等实操内容，敬请期待！也欢迎读者朋友们多提宝贵意见和建议！

药时代编者注：

赵总将应邀出席“时代起兮药飞扬，创新研发为健康！——2020中国新药CMC高峰论坛”，主讲“QbD框架下的创新药制剂研发和技术转移”。

欢迎朋友们参加，与赵总和~500位CMC精英当面切磋探讨！

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赵建先生，博腾股份子公司博腾药业制剂研发副总裁。中国药科大学硕士，16年药物工艺研发经验，先后任职中美史克、葛兰素史克（GSK），主导了国内领先的CDMO公司研发中心建设和团队搭建，国内制剂CDMO业务的领先者和实践者，深谙制剂CDMO业务成功的关键要素。国内QbD理念应用的先驱，带领团队应用QbD理念完成超过30个创新药研发项目，其中7个进入后期商业化阶段，并负责过10余个仿制药研究项目。从业期间累计申请专利超过20个，已授权10余项。

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